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    【文獻熱點】PLXNA1雙等位和單等位基因變異均可以導致一種新型的伴有腦部和眼部多種異常的

    發布時間 :2021-06-12 14:04 閱讀 :

     

    近日,Genetic in Medicine 發表一篇題為“Biallelic and monoallelic variants in PLXNA1 are implicated in a novel neurodevelopmental disorder with variable cerebral and eye anomalies”的文章,通過對來自7個家庭10名神經發育障礙(NDD)患者的研究,發現“ PLXN1A 雙等位基因變異(biallelic variants)和單等位基因變異(monoallelic variants)均可導致一種新類型的神經發育障礙”。

     

     

    研究背景

     

    神經發育障礙具有廣泛的遺傳和表型異質性。近年來,隨著外顯子組測序技術以及家系罕見變異分析的應用,已經有研究通過“基因優先/基因型驅動”(gene-first/genotype-driven)的方法來闡釋與神經發育障礙(NDD)相關的表型譜。

    神經叢狀蛋白(plexins)是軸突引導分子信號素(semaphorins)的細胞表面蛋白受體。Plexin-A1和它的共同受體Neuropilin-1 (NRP1)會結合不同類型的信號素。信號素與Plexins蛋白的胞外區域形成的二聚體會促進細胞內活化二聚體的形成,隨后通過別構機制激活GTP酶激活蛋白(GAP)。

    該研究圍繞 PLXNA1 變異對具有常染色體顯性(monoallelic)和隱性(biallelic)遺傳模式的患者的表型的影響進行了探究,并且對PLXNA1基因在斑馬魚中同源物plxna1aplxna1b 在發育中的功能進行了描述。

    研究方法

    該研究圍繞 PLXNA1 變異對具有常染色體顯性(monoallelic)和隱性(biallelic)遺傳模式的患者的表型的影響進行了探究,并且對PLXNA1 基因在斑馬魚中同源物 plxna1a plxna1b 在發育中的功能進行了描述。

     

    研究結果與討論

    表1:10 例罕見的 PLXNA1 雙等位基因變異和單等位基因新發變異案例及其臨床特征

     

    在10位神經發育障礙患者中,有7位攜帶 PLXNA1雙等位基因變異,三位攜帶單等位基因新發變異。這些變異導致了中樞神經系統受損,主要的表型特征包括全面發育遲緩、先天性大腦異常和眼部異常,而三位攜帶單等位基因變異的患者都出現了癲癇的臨床表現。所報道的 PLXNA1 中的雙等位基因和單等位基因變異具有明顯的重疊表型譜。

     

    通過結構建模,該研究也發現了 PLXNA1 基因錯義變異會導致蛋白結構扭曲,而對斑馬魚的研究也表明了 plxna1aplxna1b 對中樞神經系統和眼睛在胚胎時期的發育有重要的作用。

     

    對于二倍體生物來說,大部分都會遺傳父母各一個等位基因并且在同等水平上表達(biallelic)。但是有一些基因,他們會展現出一種完全的等位基因表達失衡的形式,從而導致只有其中的一個等位基因能獲得表達(monoallelic)(圖1)[1]。迄今已發現至少超過30個明確致病基因可表現出隱性(biallelic)和顯性(monoallelic)兩種遺傳模式[2]。這種等位基因異質性在某種程度上可解釋相關致病變異的功能結局,這些致病變異包括功能喪失型、功能獲得型以及顯性負效應型等。

     

     

    圖1: 不同類型的單等位基因表達[1]

     

    基于此,該研究對致病機制也提出了一個假想,與細胞外 Plexin-A1 結構域相關的雙等位基因變異會導致二聚體的形成減少或者受體蛋白的缺乏,而與細胞內Plexin-A1結構域相關的單等位基因變異可能通過顯性負效應導致下游信號傳導的受損。該研究認為在細胞內只有一個等位基因表達的情況下,細胞外的受體二聚化以及配體結合是正常進行的;但細胞內的單等位基因變異可能會通過顯性負效應抑制細胞外的二聚化 Plexin-A1 受體大分子,此假設也得到了其他相關研究的支持。

     

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    參考文獻:

    [1]Tarutani, Y. Takayama, S. Monoallelic gene expression and its mechanisms. Current opinion in plant biology, 2011,14(5), 608–613.

    [2] Posey, J. E. et al. Insights into genetics, human biology and disease gleaned from family based genomic studies. Genet. Med. 2019,21, 798–812.

     

     

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