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    【文獻熱點】關于缺血性中風中年女性LPA基因缺失型突變的一例研究

    發布時間 :2021-05-31 14:50 閱讀 :


     

    作者介紹






     

    近日,上海交通大學上海兒童醫院胃腸病與營養科以及上海中醫藥大學曙光醫院神經內科和神經學研究所在 BMC Medical Genomics雜志上聯合發表了一篇名為“A novel deletion mutation in the LPA gene in a middle-aged woman with ischaemic stroke” 的文章,通過對一名46歲中國女性缺血性卒中致病機制的研究,發現了 LPA 基因的一種新型變異。

     

    01

     

    研究背景

    人類 LPA 基因位點的遺傳多樣性與血漿脂蛋白(a)的高濃度有關 [Lp(a)]。高 Lp(a) 濃度與缺血性卒中高發病率密切相關。

    Lp(a)由低密度脂蛋白(LDL)樣微粒和載脂蛋白[Apo(a)]構成。其中Apo(a)是由肝細胞分泌的親水性糖蛋白,是由無活性的絲氨酸蛋白酶和高度糖基化的三環狀環餅(kringle)結構域構成。Apo(a) 的 KⅣ 結構有10種亞型(KⅣ1-KⅣ10),除 KⅣ2 型為多拷貝外,其余均為單拷貝。KⅣ2 型的拷貝數由遺傳因素(LPA基因)決定,從2-40 多個拷貝不等,由于這段環餅數的變化,導致 apo(a)多肽鏈長度具有高度異質性,使 Lp(a) 顆粒大小不一。

     

    02

     

    案例介紹

    該名女性患者因昏迷半小時,被上海中醫藥大學附屬曙光醫院神經內科收治,患者無頭痛、頭暈、視力模糊等癥狀史,昏迷之前亦無劇烈運動?;颊哂谐掷m6年的高血壓病史,入院血壓為155/84mmHg。其血液生化和凝血功能等檢查顯示:Lp(a) 2100mg/L(正常范圍0-300);尿酸201µmol/L(正常范圍210-430),低密度脂蛋白膽固醇2.15mmol/L(正常范圍1.53-3.45),D-二聚體1.26 µg/mL(正常范圍0-0.2),所有常規診斷檢測結果均為正常?;颊吣X磁共振成像(MRI)、腦磁共振血管造影(MRA)、顱內計算機斷層造影(CTA)顯示異常,心電圖(EGG)、腹部彩色超聲檢測結果正常,頸動脈超聲顯示右頸動脈形成斑塊。

     

    03

     

    檢測結果

    通過對患者外周血提取 DNA 進行 NGS 測序,對患者進行靶向遺傳分析,發現患者LPA基因3-16號外顯子存在一個新型的雜合缺失,這個缺失范圍覆蓋了KⅣ2 拷貝數變異。

    圖1:患者 LPA 基因雜合子外顯子缺失的檢測。提取外周血基因組 DNA,通過對 OMIM 已收錄的 446個遺傳性心腦血管疾病相關基因 Panel 行靶向 NGS 測序。將測序后得到的結果去除低質量的 reads 后,定位到人類基因組 hG19 參考版本。通過內部開發的基于覆蓋深度的算法以及 eCNVscan 對大的外顯子缺失/重復進行篩選。鑒定了覆蓋 KⅣ2 拷貝數變異的 3-16 號外顯子新發的雜合缺失。

     

    04

     

    討論與結論

    Lu 等人進行了一項全基因組關聯研究,以確定與Lp(a)-膽固醇水平相關的基因變異。通過對 LPA 基因的測序確定了與 Lp(a)- 膽固醇水平相關性最強的兩個變異為rs3798220和rs10455872。KⅣ2 的拷貝數與 Lp(a)- 膽固醇水平顯著相關。KⅣ2 拷貝數越少,血漿 Lp(a) 膽固醇水平越高。而且,KⅣ2拷貝數不僅與 Lp(a) 的濃度呈負相關,還決定了Lp(a) 亞型的大小。KⅣ2 拷貝數的增加導致了 Apo(a) 亞型大小的增加,這與低 Lp(a) 濃度有關。因此,本研究中鑒定出的一種覆蓋了 KⅣ2 拷貝數的 LPA 基因新型雜合子缺失可能與這名女性缺血性卒中相關,這與前人的研究是一致的,這對預防和治療缺血性卒中能有一些意義。然而,還需要進行更加詳細的研究來確定缺血性卒中 LPA變 異的特殊機制。

     

     

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